(с) Александр Мелешко

В этой статье я попытаюсь изложить некоторые принципы функционирования иммунной системы, в сопоставлении с функциями нервной системы и психики. На первый взгляд такое сравнение может показаться удивительным; действительно, некоторые аналогии, приведенные в этой статье, не более чем метафоры, позволяющие лучше разъяснить основы иммунологии специалистам в психологии и психотерапии. Тем не менее, я хочу обратить внимание на некоторые сходные особенности этих двух систем, за которыми, возможно, стоят более глубокие эволюционные стратегии и закономерности. Мой тезис состоит в том, что психика и иммунная система – это две интегративные системы, обобщающие весь опыт организма и способствующие сохранению его идентичности. Здесь я не стремлюсь глубоко вдаваться в психологические детали – в рамках обсуждаемой темы термины «психика» и «высшая нервная деятельность» аналогичны.

1. Иммунная система и ЦНС: взаимоотношения двух миров.

читать дальшеЯ начну с физиологического выделения обеих систем в организме, например, человека. Это, опять же, может вызвать некоторое сомнение: а почему именно иммунную и нервную? Чем плоха соединительная ткань, мышцы или пищеварительная система? Первое, самое грубое отличие – в количестве клеток. Только в ЦНС человека содержится 10¹⁰ нейронов, и это приблизительный подсчет – их, возможно, на порядок больше. Общее число клеток иммунной системы такое же, и при случае активации иммунитета может увеличиваться на 1-2 порядка. Во-вторых, и в главных – эти две системы обладают наибольшей степенью дифференцировки, то есть имеют наибольшее количество морфологических и функциональных субпопуляций. В этой статье я для сравнения буду использовать социально-политические метафоры. Так вот, представьте себе первобытную армию, в котором только 2 вида войск – с дубинами и луками, и сравните его, скажем, с древнеримской, в которой десятки специализированных видов солдат и отрядов. Чем больше дифференцировки, тем более тонкие и сложные функции может выполнять эта система. Нервная и иммунная системы имеют 4-5 десятков морфологически различных клеток и вдвое больше функциональных классов. И все клетки присутствуют миллионами и состоят в очень сложных отношениях друг с другом. Клетки НС взаимодействуют в большей степени за счет прямых контактов, называемых синапсами, и другими плотными контактами, чем гуморальными (химическими, дистантными) коммуникациями; клетки ИС примерно в равной степени используют те и другие; также существует понятие иммунологического синапса как в высшей мере специфического средства связи.

Крайне интересным представляется то, как эти два мира взаимодействуют друг с другом. Интересно, что обе системы достаточно сильно изолированы друг от друга и живут каждая «своей жизнью». Так, например, нервная система имеет прямые информационные связи с мышцами и железами – существуют так называемые нервно-мышечные и нервно-эндокринные синапсы. Но не существует нейро-иммунологического синапса. Более того, он практически невозможен из-за стационарности нервов и мобильности иммунной системы, состоящей из клеток, большая часть которых непрерывно рециркулирует в крови и лимфе в виде суспензии. Да и главный способ, которым «кодируется» и обрабатывается информация в нервной системе – электрический импульс, потенциал действия – неприемлем, не специфичен для ИС. И, напротив, иммуноцит не может сообщить напрямую нейрону, что с ним происходит. Что касается ЦНС, то головной мозг является иммунопривилегированным органом – вообще физически недоступным для ИС, так как изолирован гематоэнцефалическим барьером, непроницаемым для иммуноцитов. Он обладает своей собственной, нейрональной системой поддержания порядка (микроглия).

Конечно, являясь частями одного организма, обе системы полностью интегрированы, но достигается это за счет общесистемных механизмов. Так, НС регулирует, в частности, ИС посредством нейро-эндокринной и эндокринной систем. Из эндокринных влияний можно выделить роль стероидных гормонов надпочечников и тиреоидных щитовидной железы, которые оказывают, главным образом, супрессивное, противовоспалительное действие. Из нейро-эндокринных влияний можно отметить эффекты медиаторов вегетативной нервной системы – симпатической (гистамин, серотонин, мелатонин, катехоламины), подавляющие пролиферацию Т-клеток и способствующие их дифференцировке, а также стимулирующие Т-супрессоры, и парасимпатической (ацетилхолин), который может подавлять или ослаблять активность и деление иммуноцитов в зависимости от их исходного состояния.

В свою очередь, некоторые системные эффекты, вызываемые активацией ИС, действуют и на ЦНС и психику. Так, например, интерлейкин-1, один из основных воспалительных цитокинов. При увеличении его концентрации в результате воспаления он, наряду с иммунными и гематорегуляторными функциями, воздействует на клетки мозга, вызывая сонливость, вялость, недомогание.

В общем, я могу обобщить, что ИС и НС «живут своей жизнью», и в силу сложности каждой из них, во избежание тотальной путаности, не вмешиваются в дела друг друга. Если использовать общественные метафоры, то они напоминают два государства с жесткими границами и очень дипломатическими отношениями на нейтральной территории или через посредников. Масса всевозможных взаимовлияний между этими мирами достигается неспецифичными сигналами системного уровня. Большинство таких воздействий, если и развивается, то носит супрессивный характер. Например, в сверхбыстрой адаптации (реагирования) приоритет остается у НС, а функционирование ИС подавляется – лучше быстро убежать от врага, а потом неделю болеть, чем погибнуть сразу. И напротив, угрожающие жизни инфекционные процессы вырубают любые другие активности и потребности, пока не минует кризис.

2. Интегративная и экологическая функция ИС, граница организм-среда.

читать дальшеИтак, какую же роль выполняет психика у животного? Я бы сказал, что психика обеспечивает быструю адаптацию животного к наличным условиям среды и собственным потребностям путем изменения своего состояния и поведения. Именно регуляция поведения в широком смысле этого слова помещает психику на самый верх регуляторной иерархии – животное ведет себя, поступает как-то все целиком. Это свойство делает организм животного самостоятельной, дискретной биологической единицей. Не удивительно, что сознание человека «расположено» в ЦНС, что позволяет сделать его поведение произвольным и осознанным.

Иммунная система не имеет отношения к поведению и подвижности организма и его частей. Тем не менее, в более глубоком биологическом понимании она также обеспечивает целостность организма и его идентичность. Иммунитет – приспособление многоклеточного организма к существованию в биотической среде. ИС лишена произвольности и сознания, и ее сложнейшие функции реализуются в ином, биоинформатическом пространстве, недоступному для нашего сознания.

Рассмотрим, как формируются границы организма. Это вопрос, далеко не лишенный смысла, так как современная поверхность Земли – биосфера — целиком заполнена жизнью: материей живых организмов или продуктами их агрессии. Вернадский назвал это свойство «давлением жизни». Его можно сравнить с атмосферным – оно огромно, но мы его не ощущаем, так как частью его являемся. Но стоит «раздвинуть» его границы – например, создать вакуум – и воочию увидим его проявление.

Стоит отметить, что именно на уровне организмов проявляется наибольшая дискретность, существующая в живой природе. Это настолько привычно, что даже многие биологи не задаются вопросом, как может быть иначе. В действительности, разделение живой материи на отдельные индивидуальные тела – это единственная форма существования жизни, для которой доступна возможность прогрессивной эволюции. Но обсуждение этого феномена выходит за рамки данной работы.

Можно сказать, что кожа и слизистые представляют собой физический барьер между средой и нашим телом. Огромную роль в выделении организма и отделении его от среды играет восприятие и поведение. Мы активно избегаем опасностей, например, хищников, которые стремятся использовать нас в пищу. Мы также умеем выделять и находить в среде то, в чем нуждаемся. Мы можем активно сопротивляться таким «агрессорам», как кровососущие насекомые, хотя уже с известной долей неудачности.

Но многие биогенные агенты слишком малы, или действуют очень причудливыми способами, и мы не можем произвольно защищаться от них. Масса живых организмов, называемых в экологии паразитами, имеют экологическую нишу в теле других организмов. Это вирусы, бактерии, многие простейшие, грибы, плоские и круглые черви, членистоногие, водоросли и растения. Ряд из них вызывает болезни и тогда попадают в раздел патогенов, иные же достаточно безобидны и не причиняют вреда хозяину. Существуют и такие, которым до лампочки наша питательная ценность, они просто претендуют на то пространство в среде, которое занимает наше тело. Лишайникам, мицеллярным грибам и водорослям все равно, где расти: на стене, коре дерева или нашей коже. Существуют и враги внутри. Тело многоклеточного животного – это социальная колония, все члены которой строго выполняют отведенные им обязанности и незамедлительно отмирают, как только это потребуется. Клетки-повстанцы, потерявшие свою социальную ответственность, отказываются жить и умирать во благо всего организма. Так формируется опухоль; в стратегическом отношении клетки опухоли ничем не отличаются от бактерий и других одноклеточных паразитов.

Ну, и наконец, мы часто контактируем с другими крупными организмами, в том числе и другими людьми. Хотя эти контакты не очень интенсивны, тем не менее, они могут сопровождаться частичным «смешением». Если провести пальцем по внутренней поверхности щеки, то к нему прилипнут несколько сотен живых клеток. Клетки кожи непрерывно отшелушиваются, большая часть домашней пыли состоит из них. Люди сходятся с агрессивными намерениями, проливают кровь. Есть ритуал древних воинов, основанный на смешении крови, не говоря уже о многочисленных экспериментах по трансплантации, главным образом, переливании крови, заканчивающихся, как правило, неудачно. Целуясь и занимаясь сексом, люди обмениваются множеством клеток. Тем не менее, наша кожа, слизистые, кровь и легкие остаются сингенными своему хозяину. Мы не сливаемся друг с другом в прямом, биологическом смысле, и в этом большая заслуга иммунной системы.

3. Теория self

читать дальшеЯ думаю, психологи удивятся, если узнают, что в иммунологии тоже есть теория self. Под self понимают совокупность всех молекулярных структур и паттернов, характерных конкретному организму. В состав таких структур не входят очень простые молекулы, такие как вода, ионы солей, моносахариды, аминокислоты и прочие относительно малые молекулы, но вот биополимеры, такие как белки, полипептиды, а также полисахариды, липиды, гликолипиды или их модификации очень четко отслеживаются иммунной системой. Любая молекулярная структура, которая может распознаваться рецепторами ИС, называется антигеном. Точно так же, как здоровый человек способен в целом отличать свои части тела, мысли, чувства и образы от таковых, принадлежащих другим людям, ИС способна отличать свою биологическую материю от любой иной. Собственно, эта самость и формируется самой ИС, это непрерывный процесс «осведомленности» ИС и организма в целом о своей само-принадлежности, который может быть охарактеризован как иммунологическая awareness. Своего рода иммунологическое отражение окружающей биохимической реальности происходит в ИС в той мере, в которой она способна специфически распознавать некоторый агент, процессировать эту информацию и формировать некоторый адекватный и специфический ответ, будь то активация одного или нескольких звеньев иммунитета, супрессия, толерантность, анергия или апоптоз иммуноцитов, вовлеченных в него. А вот второй функции сознавания, характерной для психики – conciousness у ИС нет. Она не имеет возможности оторваться от непосредственного перцептивного поля, выйти за пределы «здесь и теперь ситуации».

Итак, в самом общем виду ИС надлежит разделять свои антигены (self-antigen) и чужие (nonself-antigen). Однако фактически задача более сложная, поскольку различать приходится 3 группы происхождения антигенов:
1.Environmental non-self.
Это все антигены окружающей среды, такие как растительные компоненты, почва, пища, минералы и большинство органических веществ, встречающихся в природе, а также поверхностный контакт с другими безопасными животными.
2.Pathogenic non-self.
Сюда попадают (микро)организмы, которые угрожают нас инвазией, патогены и любые инфекционные агенты.
3.Self, auto-antigens.
Здоровые ткани и клетки нашего организма.

Понятно, что агрессия ИС должна быть сфокусирована именно против группы 2, но не 1 и 3. Это связано с тем, что ИС представляет собой вредоносную и опасную силу, которая сама по себе организму хозяина причиняет мало полезного. Это как армия или милиция в государстве – когда все в порядке, они только тратят бюджетные деньги впустую.

4. Иммунопатология: нарушение гомеостаза или идентичности?

читать дальшеЕсли регуляция ИС нарушается, то иммунологические процессы становятся неадекватными, что приводит к снижению их эффективности или более серьезным проблемам вплоть до гибели организма. В соответствии с логикой этой лекции, можно выделить две группы подобных патологий:

1. Нарушение гомеостаза ИС.

Имеется в виду нарушение тонкого баланса регуляции в сторону избытка или недостатка функций ИС. Хочу отметить, что в силу высокой динамичности этой системы (самая динамическая в организме человека) постоянно имеет место изменение клеточного состава, миграции, выброс различных веществ, увеличение или инволюция лимфоидной ткани, то есть изменение гомеостаза. Но только хронические, неадаптивные нарушения баланса можно отнести к иммунопатологии.

1.1 Нарушение гомеостаза ИС в сторону снижение или выпадения тех или иных звеньев называется иммунодефицитом. Крайним проявлением этой разновидности иммунопатологии являются первичные (врожденные) иммунодефициты, связанные с генетическим дефектом. Выделяют несколько групп первичных ИД – тяжелые комбинированные иммунодефициты, преимущественно клеточные, преимущественно гуморальные и ИД врожденной иммунной системы. Все эти заболевания крайне тяжелые, проявляются вскоре после рождения ребенка и как правило, летальны при отсутствии заместительной или корректирующей терапии. Подобные дефекты наглядно демонстрируют огромную и незаметную для нас роль иммунной системы. Аналогом первичных ИД в психиатрии является врожденная органическая патология мозга или эндогенный психоз.

Вторичные дефициты связаны с функциональными нарушениями ИС в постнатальном периоде при сохранении генотипа и целостности лимфоидных органов. Здесь также выделяют подгруппы в связи с причиной патологии:
- вирусные ИД (СПИД);
- радиационные и токсические;
- физиологические.

Последняя группа наиболее актуальна для нас с вами. Сюда относят «естественные» иммунодефицитные состояния. Во-первых, стрессовые состояния. Стресс – стандартная реакция организма на ситуацию, потенциально угрожающие жизни или здоровью организма. Как я уже упоминал выше, выброс стрессовых гормонов, таких как глюкокортикоидов и катехоламинов, супрессивно действуют на лимфоциты. Еще одной группой весьма распространенных ИД являются возрастные иммунодефициты, в младенчестве (до года) и в глубокой старости. Такие временные и легкие иммунодефицитные состояния ассоциируется с депрессией, когда основные психические процессы не разрушены, а подавлены каким-то внутрисистемным процессом.

Любой иммунодефицит можно проиллюстрировать ситуацией в обществе, в котором исчезли или потеряли свою компетенцию органы правопорядка. Криминал, мародеры и прочие проходимцы тот час же проявят себя, а внешний захватчик может брать страну «голыми руками». Отсутствие локальной и целенаправленной агрессии делает ее тотальной и деструктивной. ИД проявляются клинически в виде острых и хронических инфекций, гангрены, кишечных расстройств, пневмонии, опухолей.

1.2 Примеров избыточной функции ИС может быть несколько. Я остановлюсь на некоторых состояниях, которые хорошо иллюстрируют дисбаланс функций ИС.

Естественной и важнейшей функции иммунитета, формирующих «первую линию защиты», является воспаление. Воспаление быстро охватывает пораженную часть тела, и симптомы его хорошо известны: calor, dolor, rubor и tumor — жар, боль, покраснение и отек. Ничего приятного или полезного в этом процессе для организма нет, за исключением того, что патогенам устроена «кровавая баня» на входе. Однако возможна гипертрофированная реакция воспаления, называемая системным воспалительным ответом (сепсис). Чаще всего вызывается в случае выхода большого количества бактерий в кровяное русло (бактериемия). Сепсис сопровождается температурой, лихорадкой, тахикардией, тахипноэ, нарушением сознания (септический шок) и часто заканчивается смертью.

Представьте себе, если в городе окажется сразу много врагов или опасных преступников. Армия начнет обстреливать улицы из минометов и пушек, бомбардировать с воздуха, и даже если врагов удастся устранить, слишком много людей погибнет, и инфраструктура будет разрушена для дальнейшего функционирования этого общества. Психологическим примером может служить сильный аффект, психотравма или острый психоз.

Другой крайней ситуацией, которая иллюстрирует избыточность ИС, является так называемые лимфо- и миелопролиферативные заболевания. Традиционно их относят к онкологическим заболеваниям, но, тем не менее, я допускаю их использование в качестве примера иммунопатологии. Во-первых, существуют доброкачественные процессы (лимфоадениты и миелодиспластические синдромы), во-вторых, большинство из лейкозов отличаются от настоящего рака (не совсем опухолевые клетки). Общий принцип патологии заключается в том, что клетки начинают бесконтрольно делиться, при этом останавливаются в своей дифференцировке, нередко на ранних стадиях созревания (лейкозы) или на более позднем (лимфомы), и частично или полностью теряют зависимость от микроокружения, поддерживающих и сдерживающих сигналов. При этом нередко лейкозные клетки могут выполнять свою иммунологическую функцию (например при множественной миеломе – продуцировать антитела). Однако на уровне организма задачи иммунитета остаются невыполненными, потому что такой ответ не является адаптивным, и он моноклонален, то есть «слепо» направлен на одну мишень, а не на многие возникающие при инфекции; наконец, он дезрегулирован и поэтому избыточен – в норме иммунный ответ кратковременен и быстро подавляется супрессивными механизмами.

Представьте себе, что внезапно военные специальности приобрели небывалую популярность, и масса людей пошла в армию. Причем личные состав очень молодой, и они застряли в развитии, скажем, 15 лет. Они плохо борются с бандитами, потому что одержимы какой-то одной идеей. Рано или поздно толпы агрессивных и вооруженных подростков, заполонивших государство, нарушат его инфраструктуру и доведут до фатального кризиса. В развившейся ситуации картина может оказаться сходной с таковой для сепсиса. Психическим аналогом лимфопролиферативных болезней могут выступать (в зависимости от типа) психопатия (социопатия), или тяжелое нарциссическое расстройство. Последние стадии злокачественного процесса протекают по типу шизофрении (расщепление, деградация, приступы).

2. Нарушение идентичности иммунной системы.

Ошибка ИС в распознавании происхождения антигена приводит к неприятным или тяжелым патологиям; поскольку ошибка восприятия происходит на уровне границы свое-чужое, я назвал патологию этого типа нарушением идентичности.

2.1. Что произойдет, если ИС ошибочно отнесется к антигену «из окружающей среды» как к патоген-ассоцированному? По-научному такое явление называется реакцией гиперчувствительности, а в народе больше известно как аллергия. Существует 4 типа гиперчувствительности, из которых только два I и IV являются собственно аллергией. Самой распространенной является гиперчувствительность немедленного (I) типа, всем нам хорошо известной. Любой тип аллергии протекает как иммунный ответ – первый контакт с антигеном сопровождается его распознаванием и выработкой «ошибочного» иммунного ответа, при последующих контактах с ним развивается симптомы аллергии. Термин аллергия (от лат. allos ergon – другое действие) был введен как обозначение измененной чувствительности к субстанциям, с которыми организм уже контактировал.

Аллергия как нельзя лучше иллюстрирует неблагоприятное значение нарушения идентичности ИС и ее разрушительные проявления. Ничтожно малые концентрации некоторых веществ (частиц), таких как цветочная пыльца, домашняя пыль, споры грибов, перхоть, лекарства, промышленные выбросы (полимеры, пестициды), пища и пищевые добавки – могут вызвать локальные и системные иммунные реакции, представляющие собой несколько измененное воспаление. К локальным проявлениям относят: аллергический дерматит, крапивницу, бронхиальную астму, ринит/конъюктивит, кишечные расстройства, отек Квинке. Наиболее тяжелой формой аллергической реакции является системный ответ – анафилактический шок. Он развивается при введении в организм (обычно парентерально) больших доз аллергена и характеризуется тяжелым течением с нарушением сознания и нередко летальным исходом.

Если в результате какой-то драматической ошибки в «органы» попадет информация о высадке вражеского десанта или атаке инопланетян, то воинская готовность и сенсебилизированность (тревога) может оказаться настолько высокой, что какой-нибудь затерявшийся детский воздушный змей или стая перелетных птиц вызовет залпы ракетно-зенитного огня. В целом можно отметить, что аллергия носит параноидальный, или как минимум фобический характер, так как опасности внешнего мира неадекватно преувеличиваются.

2.2 Еще более разрушительные и долгосрочные последствия может вызвать ошибка в восприятии своего (self) как чужого-патогенного. Эта группа иммунопатологии называется аутоиммунными болезнями и состояниями.

Аутоиммунитет тесно связан с понятием иммунологической толерантности. Толерантность является обратной стороной иммунологической активации, как доверие является обратной стороной агрессии в формировании границ организма в гештальтистском понимании этого слова. Существенную роль в формировании толерантности играет дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, в ходе которой созревающие лимфоциты обучаются распознавать свои антигены, и преуспевшие в этом клетки уничтожаются. Это центральных механизм формирования толерантности, который очень относителен и дополняется иными, периферическими регуляторными механизмами толерантности. Эта группа иммунопатологии остается одной из самых сложных и разнообразных по своим причинам и реализации.
(...)
Примечательно, что некоторая степень аутоиммунитета является нормой. В сыворотки крови можно найти аутологичные антитела ко многих self-антигенам. С возрастом титр этих антител увеличивается без всяких патологических последствий. Существует целая популяция В-клеток (В1), не проходящие негативной селекции в процессе дифференцировки и продуцирующие и аутологичные антитела. Существуют и аутореактивные Т-клетки. Роль их неизвестна, но предполагается некоторая гомеостатическая функция.

Социальные аналогичные примеры, к сожалению, нередко встречаются. Если часть общества изолирует некоторых своих граждан за пределы своей идентичности, как эстонцы русских, или немцы евреев, то начинается разрушительное для системы уничтожения самой себя.

Разница между «фоновым» аутоиммунитетом и патологическим примерно соответствует разнице рефлексии и ретрофлексии. Спекулятивным прототипом различных аутоиммунологических процессов можно назвать мазохистические, self-defeating тенденции личности вплоть до суицида. Наличие травматических событий и озабоченность собственной идентичностью сближает аутоиммунные процессы с истерическими или диссоциативными личностями. «Подлинно» диссоциативная картина ИС наблюдается в случае трансплантации (аутоиммунитет и трансплантологию нередко помещают в один раздел). Коротко, после трансплантации в одном организме объединяются две идентичности – хозяина и трансплантата, и возникает острый или хронический конфликт, известный как отторжение трансплантата и РТПХ (реакция трансплантат-против-хозяина).

2.3. Возможно ли восприятие патоген-ассоциированного антигена как self-антигена? Теоретически это означает расширение толерантности на внешние небезопасные объекты. Практически, подобная ошибка будет проявлять себя как иммунодефицит. Следует отметить, что некоторые патогены используют стратегию скрывания своих антигенов (капсулы бактерий) или мимикрирования их под структуры хозяина (оболочки ретровирусов). Результатом ошибки такого рода окажутся, по всей видимости, острые и тяжелые инфекции. Гораздо более распространенным ограничением ИС такого рода является неэффективный или невыраженный противоопухолевый иммунитет, поскольку опухоль изначально является аутологичной и ИС достаточно трудно отдифференцировать ее патологический характер.

Наиболее точным аналогий в психологии является конфлюэнция (слияние).

5. Уровни организации иммунной системы.

читать дальшеИммунная система состоит из множества типов клеток. Основными органами и тканями, формирующими ИС, являются костный мозг, тимус (центральная часть ИС), селезенка, лимфоузлы, миндалины, пейеровы бляшки кишечника, в том числе аппендикс, кровь и лимфа (периферическая часть ИС). Почти все клетки иммунной системы объединяются под общим названием лейкоциты. ИС разделяется на два уровня: врожденная (старое и неверное название «неспецифическая», а также «естественная») иммунная система и адаптивная (приобретенная) иммунная система.

5.1. Врожденный иммунитет и паттерны распознавания

Врожденный иммунитет (ВИ) является наиболее древней в эволюционном отношении, а значит, и консервативной системой иммунологической защиты. Она начала формироваться у многоклеточных животных, у которых появился третий зародышевый листок, мезодерма, начиная с плоских червей. Большинство клеток, входящих в ее состав, способны «ползать», то есть передвигаться амебоидным способом, а также поглощать окружающий материал путем фагоцитоза, как питаются амебы. Наиболее распространенные клетки ВИ – нейтрофилы и макрофаги. Нейтрофилы в норме циркулируют в крови, периодически возобновляясь, макрофаги выходят из кровяного русла и некоторое время остаются резидентами в плотных тканях. Кроме того, к врожденной системе иммунитета относят некоторые белковые (гуморальные) системы, наиболее важной из них является система комплемента крови.

В случае возникновения очага инфекции эти клетки первыми бьют тревогу, мигрируют в это место и активно уничтожают патогенов, выделяя токсические вещества и поглощая и переваривая патогенные микроорганизмы, чужеродные субстанции или мертвые клетки – процесс, известный как воспаление. Реакция воспаления развивается очень быстро – первые его признаки можно заметить уже через несколько минут.

Вопрос: каким образом клетки и молекулы врожденной иммунной системы узнают патогена?

Эволюционное развитие этого звена иммунитета шло в направлении прямого распознавания некоторых антигенов патогенных микроорганизмов. Эти антигены являются определенными, неслучайными патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP, pathogen associated molecular pattern). Число таких паттернов ограниченно, для каждого из них существует свой специфический рецептор. Каждый из PAMP’ов имеет сложное органическое строение, и формирует уникальный гештальт, возникающий при его связывании со специфическим рецептором на фоне любых других органических соединений организма человека и окружающей среды. Для распознавания врожденной ИС не имеет принципиального значения, с какой бактерией, вирусом или паразитом приходится сталкиваться, поскольку все они имеют специфические паттерны патогенов. (...)

Эти молекулярные структуры свойственны только микроорганизму, но не человеку. Они инвариантны в больших группах и консервативны, выполняют жизненно важные функции для бактерий, вирусов, грибов, и не могут быть утрачены, и наконец, они не могут мутировать, потому паттерном является не белок, а иные структуры.

Рецепторы, с помощью которых ИС распознает эти паттерны, кодируются нашим геномом – не требуется никакого обучения и предварительного ознакомления с патогеном, чтобы узнавать его «в лицо». Рецепторы представляют собой белковые молекулы, которые расположены на поверхности клеток, например макрофагов, и при связывании лиганда они сигнализируют внутрь клетки, вызывая определенную реакцию, например, фагоцитоз или выброс активных веществ. Существуют и растворимые рецепторы, не связанные с мембраной клеток и обладающие самостоятельной активностью. Так, например, белки системы комплемента могут лизировать (разрушать) любые клетки – патогена, опухолевые или инфицированные вирусом.

Аналогичные врожденные паттерны распознавания – фиксированные гештальты — заложены в психику человека или другого животного от рождения. Речь идет, конечно, об инстинктах. Все люди, независимо от культуры, исторической эпохи и расы узнают себе подобных, находят пищу, партнера противоположного пола, узнают глаза на теле любого животного, пугаются и избегают образа кошачьих, змей и пауков, потому что все это врожденные признаки.

5.2. Адаптивный иммунитет и индивидуальный опыт.

Несмотря на совершенство врожденного иммунитета, некоторые патогены все же способны противостоять ему и продолжать успешную инвазию. Для дальнейшей защиты «особого назначения» в эволюции позвоночных животных возникает новый уровень иммунной защиты, известный как адаптивный или приобретенный иммунитет. В наиболее развитом виде адаптивный иммунитет существует у птиц и млекопитающих. Как и любое новообразование в эволюции, адаптивная ИС не заменяет врожденную, но функционирует как дополнение, полностью основываясь на реакциях врожденного иммунитета и связанное с ним. Главными клеточными элементами адаптивного иммунитета являются лимфоциты – Т- и В-клетки.

В отличие от своего предшественника, адаптивный иммунитет не наследуется, а формируется в течение жизни животного как результат приобретения уникального и индивидуального опыта организма. Здесь также распознавание происходит при участии специфических антигенных рецепторов, иммуноглобулина (Ig) для В-лимфоцитов и Т-клеточного рецептора (ТСR) для Т-лимфоцитов. Эти рецепторы имеют белковую природу и, как и все белки, считываются со своих генов. Однако в геноме новорожденного организма, так же, как и во всех соматических клетках, нет генов для этих рецепторов! Они формируются путем генерации случайных комбинаций в ходе созревания каждого лимфоцита. Иначе говоря, каждый из миллиардов лимфоцитов имеет свою собственную, уникальную и случайную специфичность своего рецептора.

Таким образом, вся популяция лимфоцитов способна распознавать любую молекулярную структуру. Точно так же, как наши глаза видят все объекты (сопоставимые с размером глаза) в видимом свете, так и лимфоцитарная система «зрит» всю материю, имеющую молекулярное строение.

В- и Т-клеточное распознавание принципиально различается. В-клетки, с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов (антител) способны непосредственно связывать антиген, и при прочих стимулирующих условиях реагировать адекватным способом. Т-клетки (за исключением одного из рудиментарных звеньев клеточного иммунитета) не способны напрямую связывать антиген. Вместо этого они распознают процессированный антиген, презентируемый на поверхности аутологичных молекул других (антиген-презентирующих) клеток – так называемых белков главного комплекса гистосовместимости (MHC). МНС, так же, как и Т-клеточный рецептор, состоит из двух белковых молекул (димер), в бороздке между которыми располагается антиген. «Пустые» молекулы МНС не могут существовать, так как нестабильны без связанного антигена. Получается, что Т-клетки способны распознавать чужое исключительно в контексте своего! Кроме того, поскольку Т-клеточный рецептор не способен выделить в этой фигуре отдельных частей – антигенной и МНС, то следует сказать, что Т-клетки могут распознать только «измененное свое».

В-лимфоциты, хотя и способны напрямую распознавать антиген через свой рецептор, для активации, как правило, нуждаются в дополнительно сигнале от Т-клетки, стимулированной тем же антигеном. Такое двойное распознавание увеличивает специфичность иммунного ответа и задействует оба клеточных звена лимфоцитов.

Сейчас можно вновь вернуться к понятию иммунологической толерантности. Для адаптивного иммунитета она развивается в процессе ранней дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. Условия этого процесса таковы, что развивающиеся клетки (лимфобласты) оказываются очень чувствительны и уязвимы к излишней стимуляции. Если иммунорецептор (Ig или TCR) молодого лимфобласта связывается с каким-то лигандом, а это может быть только молекула self в отсутствии инфекции, то этот сигнал убивает клетку. Лимфоциты, пережившие в «детстве» такую жесткую селекцию, уже не распознают собственные антигены. Все аутореактивные клетки были уничтожены, но выжившие обладают практически неограниченным антиген распознающим репертуаром, за вычетом анти-селф специфичностей.

Созревшие лимфоциты, еще не контактировавшие с «настоящим» антигеном, как солдаты, еще не участвовавшие в реальных боях, называются наивными лимфоцитами. Это долгоживущие клетки, годами циркулирующие в крови и лимфе. При возникновении инфекции, наивные клетки рекрутируются в региональный лимфоузел, где проходят второй этап антиген-зависимой дифференцировки, после чего становятся «опытными солдатами», и реализуют свои эффекторные функции. Через несколько дней после этого иммунный ответ супрессируется, и активированные клетки гибнут, за исключением небольшой группы клеток, которые превращаются в очень долгоживущие клетки памяти. При повторном контакте с антигеном они могут значительно быстрее развивать иммунный ответ. Как ветераны израильской армии, отпущенные домой вместе с оружием, при начале военных действий готовы к бою без дополнительных приготовлений.

С возвратом, а точнее сказать, с опытом контактирования с разными патогенами, токсинами и прочими потенциально-опасными антигенами, ИС накапливает клетки памяти, и все лучше осведомлена об опасностях этого мира. Иммунологический опыт накапливается всю жизнь, и его ресурс практически не ограничен. ИС буквально научается распознавать все больше гештальтов, кроме того стандартного набора, который мы получили по наследству в составе врожденной иммунной системы. Более того, при повторных или продолжающихся инфекциях иммунный ответ вызревает (аттенуация), включает все больше антигеных эпитопов (паттернов антигена), таким образом, картина патогена все более полная; совершенствуется также и наиболее эффективный способ ответа на него.

6. «Субъективность» и контекст-зависимое поведение иммунной системы.

читать дальшеИтак, адаптивный иммунитет способен реагировать на любой non-self антиген и некоторые self антигены тоже. Каким образом осуществляется дифференциация антигенов и адекватность иммунной системы?

Адаптивный ответ развивается всегда на основе врожденного иммунитета, который и обеспечивает определенный контекст, в котором обычный сигнал воспринимается как опасный. При столкновении с патогеном первыми активируются клетки врожденной ИС, такие как макрофаги и дендритные клетки, ведущие «разведку» в тканях, а также растворенные рецепторы, например, входящие в состав системы комплемента. Если они «учуяли» опасность, то они активируются и выделяют много биоактивных веществ – цитокинов. В том числе аттрактантов – хемокинов, привлекающие и активирующие другие иммуноциты. Именно наличие такого биохимического окружения, которое для адаптивной системы играет функцию своего рода «Ид-ситуации» и выступает контекстом для распознавания антигенов как враждебных.

Более того, антиген-презентирующие клетки, упоминавшиеся в предыдущем разделе, и есть клетки врожденной ИС – макрофаги и дендритные клетки – которые презентируют, то есть буквально указывают Т-клеткам «пальцем на врага», передавая доступный по формату информационный сигнал. Повторю, это происходит путем экспрессии на поверхности клетки молекул MHC в комплексе с антигеном, который распознается как «измененное свое».

От контекста ситуации (именно такой термин используется в иммунологии) зависит очень многое: будет или не будет развиваться иммунный ответ; какой тип иммунного ответа будет развиваться; какой интенсивности и длительности; локальный или системный и т.д. Так, например, поверхность слизистой просвета кишечника является неадекватной средой для инициации реакции воспаления. Рецепторы врожденной иммунной системы полностью отсутствуют на апикальной поверхности кишечного эпителия (то есть обращенной в просвет кишки), кроме того, слизистая выделяет ряд цитокинов супрессивного действия, подавляющих иммуноциты. Поэтому мы не реагируем воспалением на присутствие обильной бактериальной массы в толстом кишечнике и большинство компонентов пищи. Однако, стоит только бактериям оказаться внутри слизистой, как иммунный ответ незамедлительно начнется.

Процессы иммунологических реакций всегда контактные и находятся в полном соответствии с концепцией поля (границы) организм-среда. Это динамические процессы, зависимые от контекста, на протекание которых взаимозависимо влияет состояние как отдельных звеньев ИС, так и среды, будь то бактерия, вирус, токсин, пища, растительное волокно или тело другого организма.

Можно ли говорить об субъективности ИС? Я думаю, что можно — почти на тех же основаниях, что и о психической субъективности человека. Иммунологическое распознавание и регуляция осуществляется множеством белков, гены которых могут иметь некоторые индивидуальные различия. Особенно ярко выражена индивидуальность белков и генов главного комплекса гистосовместимости. Существует два класса MHC - I и II. Белки каждого класса кодируются (как минимум) 3 генными локусами, две аллели для каждого. Кроме того, эти гены являются высокополиморфными, то есть в популяции людей представлены сотни различных аллелей каждого из генов. Иначе говоря, у каждого человека оказывается уникальный набор молекул MHC. А ведь это та форма, через которую осуществляется распознавания своего/чужого на уровне адаптивной иммунной системы!

Врожденный набор рецепторов ИС, в том числе уникальный набор MHC формирует свой собственный уникальный характер, или «темперамент» ИС, данный нам от рождения. Собственно же субъективность образуется за счет случайной генерации антиген-распознающего репертуара лимфоцитов. Случайный репертуар затем отрабатывается в ходе жизни индивида, и в результате аккумулируется и интегрируется индивидуальный опыт функционирования уникального организма в уникальной среде.

***
Итак, иммунная система является одной из наиболее сложных и высокодифференцированных систем организма животного. Принцип деятельности ИС принципиально отличается от такового ЦНС, и обе системы занимают разные информационные компартменты организма, связанные главным образом через неспецифические общесистемные процессы. Тем не менее, наблюдается некоторое функциональное сходство этих систем, если говорить об их экологической роли. Обе они формируют своего рода контактные системы на границе организм-среда и саму эту границу, а также обладают способностью интегрировать и аккумулировать индивидуальный опыт организма.

Иммунная система включает в себя врожденную и адаптивную подсистемы, что гомологично врожденной инстинктивной деятельности и «разумной» деятельности психики. Последняя в обоих случаях позволяет приспосабливаться к изменяющимся условиям среды в течении жизни индивида, что существенно расширяет его возможности и подымает его на новый уровень автономии от среды и взаимодействия с ней.

В завершение хочу отметить удобство использования гештальтистских терминов и принципов, таких как граница и цикл контакта, фигура-и-фон и т.д. в описании механизма функционирования иммунной системы.